1. Введение
Таргетная терапия, как ожидается, изменит лицо онкологической терапии в целом. Энтузиазм сдерживается растущим осознанием того, что это может потребовать персонализации лекарственной терапии для конкретного пациента с мутационным профилем, который является одновременно уникальным для рака, и в то же время склонен отличаться в опухоли и изменяться с течением времени.
Гинекологические опухоли были благодатной почвой для клинических достижений (платина, таксаны), но прогресс замедлился до ускоренного одобрения бевацизумаба и олапариба, а сдвиг в пользу использования платины на основе комбинированной химиотерапии стал очевидным. Дальнейшее развитие требует рационального применения более глубокого понимания биологии опухолей в этих разнородных видах рака.
В качестве примера, рак яичников больше не представляется как единое целое, а делится на разные типы (от. греч. «племена») генетически характеризуемых опухолей: а) высокосортные серозные, которые были определены генетической нестабильностью вторичной мутации по отношению к TП53-мутации, и спровоцированы нарушением гомологичной рекомбинации репарации ДНК, и, возможно, вызваны хромотрипсисом; б) низкосортные серозные опухоли, обусловленные МЕК-мутациями; в) чистые клетки; г) эндометриоидные опухоли, которые возникают при эндометриозе с ARID1A-мутациями ведомых аномалий эпигенетики; д) эндометриоидные опухоли, возбуждаемые посредством PIK3CA, PTEN, AKT, MTOR-путями; е) муцинозные опухоли, которые предположительно являются единственными опухолями яичников, которые следуют классической прогрессии от аденомы к пограничным с карциномой, и укрывает аберрантные RAS-сигналы в 75% случаев (KRAS-кодон 12/3).
2. Методы
2.1. Пациенты
Первичная цель этого исследования состояла в том, чтобы сообщить об использовании генотипирования SNaPshot в лечении гинекологических злокачественных опухолей. Исследование было одобрено Институциональным исследовательским Советом «Дана Фарбер» / Гарвардский центр по изучению рака.
Первые 125 пациентов, которые согласились на анализ по методике SNaPshot в период между 20.05.2010 и 2.10.201, являлись пациентами, которые были набраны подряд, но растущее понимание того, что анализ будет более полезен, когда пациенты будут отобраны по определенным критериям, привело к тому, что с 2 ноября 2011 года по 6 августа 2013 года было изучено меньше пациентов клиники, и еще меньше после этого периода. Все пациенты согласились, используя институционально утвержденную форму согласия, и это ясно дало понять, что не было использования какой-либо стандартной терапии для достижения конкретного результата, но то, что анализ может идентифицировать потенциально клинически полезное клиническое испытание, и то, что анализ был одобрен Законом об улучшении клинической лаборатории от 1988 года, определило стоимость около $ 3500, которая покрывала страховку. Все пациенты и их онкологи были проинформированы о результатах анализа. Клинические данные были извлечены из электронной медицинской документации. Все пациенты в начальном количестве 125 человек были исследованы, и данные были представлены Американскому обществу клинической онкологии. Два человека, которые не располагали клинической информацией, были заменены
3. Результаты
3.1. Личные дела
В период между 17 мая 2010 года и 8 августа 2013 года, все из 249 пациентов с известными гинекологическими злокачественными опухолями согласились, чтобы их опухолевая ткань была генотипирована с помощью SNaPshot-анализа. Они представляли 125 изначальных пациентов из медицинской гинекологической клиники онкологии штата Массачусетс. Только один клиницист, как правило, изучал всех пациентов в течение этого времени. Несколько, менее пяти, потенциальных пациентов отказались от участия из-за финансовых проблем, или проблем генетической конфиденциальности. Последующее группы, после первого анализа и представления данных в Американское объединение клинической онкологии, были больше изначально отобранной группы.
Среди 249 опухолей были: овариальные — 123 (49%), маточные — 74 (30%), рак шейки матки — 14 (6%), на фаллопиевых трубах — 9 (4%), первичные перитонеальные — 13 (5%), редкие — 16 (6%). Среди маточных опухолей 43 (58% от 74) были эндометриоидными или аденокарциномными, которые относятся к типу I, и 31 (32%) были II типа. Редкие опухоли были: лейомиосаркома, гранулезоклеточная опухоль, опухоль стромы полового тяжа яичников, вульво-влагалищная плоскоклеточная, вагинальная нейроэндокринная опухоль, аденокарцинома неизвестного происхождения, мезотелиома и вагинальная меланома (каждое из заболеваний было представлено в единственном виде).
4. Обсуждение
SNaPshot-генотипирование выявило мутации в 30% представленных пациентов онкологического центра третичной гинекологической онкологии. Два ключевых вопроса очевидны из исследования. Во-первых, платформа предназначена для идентификации агентов, принятых Министерством здравоохранения, таргетингом EGFR-активированных сигнальных путей и имеет низкий результат при раке яичников, хотя и потенциально полезна в исследовании эндометриоидных опухолей. Во-вторых, существует явная дихотомия между серозными опухолями, в которых преобладают TP53-мутации, хотя уровень заболеваемости достаточно низок в связи с характером платформы, которая не имеет терапевтического варианта, и несерозными (эндометриоидными и плоскоклеточными) опухолями, которые чаще всего содержат потенциальные мутации PI3K.
Генное тестирование опухолей для выявления генетических мутаций в качестве мишеней с потенциальной клинической пользой в настоящее время подтверждено с помощью BRCA1 и -2 мутаций для идентификации гомологичной рекомбинации дефицита как мишени для ингибиторов PARP. Отбор пациентов для клинических исследований первой фазы может быть связан со значительно лучшими клиническими результатами, и подразумевает испытания с целью оценки влияния на клинические преимущества и выживаемость. SNaPshot в настоящее время используется для идентификации целевой терапии для НМРЛ, колоректального рака и меланомы. Генотипирование было эффективно включено в управление НМРЛ, глубоко влияющего на принятие решений по лечению, например, выбор ИТК по химиотерапии, и отбор пациентов для соответствующих клинических испытаний. Тем не менее, распространенность онкогенных мутаций в инициативе гинекологической онкологии ниже и менее четко определена, и полезность клинической платформы, которая идентифицирует такие мутации, была в центре внимания данного исследования
Анализ статьи
Анализируемая статья посвящена рассмотрению системы генотипирования SNaPshot. На сегодняшний день генотипирование представляет собой один из самых важных анализов. Он позволит предсказать шансы на успешное лечение и поможет врачу определить необходимые дозы препаратов и длительность терапии. Таким образом, во многих лабораториях мира изучаются различные методы генотипирования, и автор статьи раскрывает преимущества и недостатки генотипирования SNaPshot.
В ходе исследованию автору удалось выявить преимущества генотипирования SNaPshot. Среди них:
1) подходит для целого ряда методик — анализа SNP и анализа статуса метилирования ДНК, фингерпринтинга, количественного анализа частот аллелей, подтверждения данных NGS и многих других задач;
2) с помощью этого генотипирования можно находить универсальное решение задач по генотипированию;
3) возможность мультиплексирования;
4) чувствительное детектирование частот аллелей;
5) совместимость с секвенторами Applied Biosystems.
Автор рассматривает применение платформы непосредственно в аспекте гинекологических раковых заболеваний. Он раскрывает материалы исследования, в котором были задействованы изначально 125 пациенток с самыми разными видами рака. Для всех них применялась технология генотипирования SNaPshot. Исследования проводилось в течение нескольких лет, при этом производилась частичная замена испытуемых, также их добавление. В ходе исследования автор пришел к выводу, что система генотипирования SNaPshot является эффективной не во всех случаях.
