Введение.
1. Общие механизмы систем вторичных посредников.
2. Циклический АМФ.
3. цГМФ – как вторичный гормональный посредник.
4. Кальций как вторичный посредник.
Заключение.
Список использованных источников.
Введение.
В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов приема, переработки и передачи информации от плазматической мембраны клетки к внутриклеточным органеллам. Именно в плазматической мембране находятся механизмы, преобразующие внешние сигналы во внутриклеточные.
Восприятие клетками внешних сигналов в основном происходит благодаря взаимодействию этих факторов с определенными рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток, которые распознают приходящие сигналы и приводят в действие внутриклеточные пути передачи информации, ведущие к запуску и регуляции различных клеточных процессов.
Передача сигнала через ряд посредников предполагает следующую схему реализации процесса: 1) взаимодействие рецептора со стимулом: 2) активация находящейся в мембране эффекторной молекулы, ответственной за генерацию вторичных посредников; 3) образование вторичных посредников; 4) активация посредниками белков-мишений, в первую очередь протеинкиназ, вызывающих генерацию следующих посредников или активацию специализированных клеточных элементов, приводящих к физиологическому ответу; 5) исчезновение посредника.
1. Общие механизмы систем вторичных посредников.
В каждой клетке существует несколько систем вторичных посредников, в частности система циклического АМФ, фосфатидилинозитоловая система (диацилглицерин и инозитолтрифосфат), система арахидоновой кислоты, система оксида азота, система кальция, система циклического ГМФ и другие, однако все они очень похожи по общему устройству механизма, несмотря на то, что вовлечённые в реализацию их эффектов эндогенные вещества и общие эффекты их активации могут очень различаться.
В большинстве случаев всё начинается с того, что тот или иной внеклеточный лиганд-агонист связывается со специфическим сайтом (доменом связывания лиганда) на трансмембранном рецепторном белке. Связывание лиганда с этим сайтом рецептора приводит к изменению его пространственной конфигурации. Это изменение пространственной конфигурации рецептора может привести к изменению его активности и к запуску того или иного первичного эффектора. Результатом действия первичного эффектора является синтез и выделение (или, наоборот, угнетение синтеза) тех или иных вторичных посредников, то есть генерация вторичного сигнала (вторичного месседжа, будь то положительный месседж — синтез вторичного посредника, или отрицательный месседж — угнетение синтеза вторичного посредника).
Например, в случае с G-белок-связанными рецепторами, изменение конформации белка-рецептора, происходящее при связывании с ним лиганда, приводит к тому, что специфический внутриклеточный домен рецептора приобретает способность связываться с G-белком. G-белок называется так по ГДФ и ГТФ, которые этот белок способен связывать. G-белок гидрофобен, поэтому он связан с внутренней мембраной клетки, что облегчает связывание G-белка с трансмембранными рецепторами. G-белок является передатчиком и трансформатором сигнала от рецептора внутрь клетки; он состоит из трёх субъединиц: α, β и γ.
Когда G-белок связывается с активированным рецептором, он приобретает способность к обмену ГДФ (гуанозиндифосфата), связанного с его α-субъединицей, на ГТФ (гуанозинтрифосфат). После того, как этот обмен произойдёт, α-субъединица G-белка приобретает способность диссоциироваться от β- и γ-субъединиц. Все три субъединицы при этом остаются мембранно-связанными. После того как α-субъединица диссоциирует от β- и γ-субъединиц и приобретает способность диффундировать вдоль внутреннего слоя клеточной мембраны, α-субъединица, в конце концов, сталкивается в процессе этого движения с другим мембранным белком — так называемым «первичным эффектором», которым в случае G-белка обычно является аденилатциклаза.
2. Циклический АМФ.
Циклический аденозинмонофосфат (циклический AMФ, 3'5'-цAMФ, 3'5'-cAMP) — органическое соединение, производное АТФ, выполняющее в организме роль вторичного посредника, использующегося для внутриклеточного распространения сигналов некоторых гормонов (например, глюкагона или адреналина), которые не могут проходить через клеточную мембрану.
Впервые цАМФ был обнаружен Сазерлендом в 1957 г., когда он показал на гепатоцитах новорожденных крыс, что эффект норадреналина или глюкагона опосредуется низкомолекулярным устойчивым к нагреванию соединением – цАМФ (Sutherland et al, 1958). В течение ряда лет основное внимание уделяли именно цАМФ, который рассматривался как единственный вторичный посредник, опосредующий биологическое действие нейромедиаторов и гормонов. Содержание цАМФ во всех тканях животных доминирует над цГМФ. Исключением из этого общего положения, по-видимому, является только сетчатка - единственная ткань, сильно обогащенная цГМФ.
цАМФ содержит в своей структуре необычное фосфатное кольцо с энергобогатой 3`-связью . Изменения свободной энергии при гидролизе цАМФ составляет около 12 ккал. Внутриклеточный уровень цАМФ в тканях млекопитающих в нормальных условиях при отсутствии гормональной стимуляции составляет 10-7 М. При действии нейромедиаторов или гормонов внутриклеточное содержание цАМФ резко увеличивается. Так, глюкагон 8-кратно увеличивает концентрацию цАМФ в печени.
Факторы, влияющие на образование и распад цАМФ, хорошо изучены. Внутриклеточная концентрация цАМФ определяется соотношением активности ферментов, синтезирующих цАМФ из АТФ (аденилатциклаза) и разрушающих циклический нуклеотид с образованием 5`АМФ – фосфодиэстераз.
Роль цАМФ в качестве вторичного посредника установлена амер. ученым Сазерлендом в 1957 году. В 1971 году за это открытие и разработку теории о вторичном гормональном посреднике ему присуждена Нобелевская премия.
Реализация гормональных эффектов через цАМФ представляется следующим образом. Гормон изменяет уровень цАМФ в клетке, модулируя активность аденилатциклазы (АЦ). Аденилатциклаза встроена в мембрану и состоит из 3-х компонентов.
3. цГМФ – как вторичный гормональный посредник.
Гуанилатциклазная система, регулируемая атриальным натрий-уретическим пептидом, представлена одной или несколькими полипептидными цепями, на одной стороне которых находится рецептор, а на другой (обращенной в цитоплазму) – каталитический домен. Этот домен, при образовании гормон-рецепторного комплекса, демонстрирует гуанилатциклазную активность, катализируя реакцию образования цГМФ из ГТФ:
ГТФ + Н2О→ цГМФ + ФФ
Образующийся цГМФ реализует свои эффекты через протеинкиназу G, которая катализирует фосфорилирование белков-мишеней по остаткам серина и треонина, изменяя их функциональную активность.
Са2+ как вторичный гормональный посредник.
4. Кальций как вторичный посредник.
Эффекты, осуществляемые через ц АМФ.
1. через цАМФ гипоталамические либерины (рилизинг-факторы) действуют на секреторный ответ аденогипофиза: АКТГ, ФСГ, ТТГ
2. через цАМФ увеличивается проницаемость для воды в собирательных трубочках под действием АДГ.
3. через цАМФ происходит мобилизация и депонирование жиров, распад гликогена, изменяется функционирование ионных каналов в постсинаптических мембранах. цГМФ - присутствует в клетках в меньшем количестве. цГМФ образуется аналогично см. предыдущий каскад. ГЦ - гуанилатциклаза.
цГМФ вызывает эффекты противоположные цАМФ. Например, в сердечной мышце адреналин стимулирует образование цАМФ, ацетилхолин - цГМФ, т.е. оказывают противоположные действия. Адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений. Активность цГМФ зависит от присутствия ионов Са. Через цГМФ действует Na-уретический пептид. Также оксид азота NO, который находится в эндотелии капилляров и способен релаксировать (расслаблять их через цГМФ)
Действие Са как второго посредника связано с повышением концентрации Са2+ цитоплазме. Концентрация Са может увеличиваться двумя способами:
1. Из внутриклеточных депо, например, саркоплазматический ретикулум
2. Поступление Са внутрь через управляемые мембранные каналы.
Из внутриклеточных депо Са может высвобождаться под действием инозитол-3-фосфата и в ответ на деполяризацию мембраны, т.е. электрическим стимулом кратковременно открываются кальциевые потенциалзависимые каналы. В некоторых тканях, например, в сердечной мышце число каналов изменяется в результате фосфорилирования белков мембранных каналов цАМФ - зависимой протеинкиназой. Кальциевые каналы активируются химическим способом. Пример, в печени и в слюнных железах приток Са наблюдается при активации а-адренергических рецепторов адреналина. Большая часть Са связывается с белками, небольшая часть находится в ионизированной форме. В клетке существуют специфические белки, такие как кальмодулин или гуанилатциклаза.
Заключение.
Для каждого фактора, действующего на клетку, можно, как правило, выделить основную сигнальную систему, преимущественно определяющую характер формируемого ответа. Однако, в большинстве случаев, процесс активации находится под контролем не одной, а нескольких систем внутриклеточной сигнализации, так что важным фактором формирования ответа клеток становится взаимосвязь этих систем. Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) – повсеместно распространенные вторичные посредники, контролирующие широкий спектр внутриклеточных процессов.
1. Авдонин, П.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций /П.В. Авдонин, В.А. Ткачук. — Москва: Наука, 1994. — 804с.
2. Ашмарин, И.П. Нейрохимия /И.П. Ашмарин, П.В. Стукалова. — Москва: Института Биомед. Химии, 1996. — 469с.
3. Крутецкая, З.И. Механизмы внутриклеточной сигнализации /З.И. Крутецкая, О.Е. Лебедев, Л.С. Курилова. — ЦОП типографии Из-ва СпбГУ, 2003. — 208с.
