Характеристика кумуляции и привыкания Контрольная

Кумуляция (накопление) – накопление биологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция) при повторных воздействиях лекарственных веществ и ядов на организм.

Положительный момент – пролонгированное действие препарата (снижение кратности приема).

Отрицательный – повышение риска возникновения симптомов интоксикации и отравления препаратом.

Бывает материальная (накопление препарата) и функциональное (накопление эффекта).

Материальная кумуляция (синоним — аккумуляция) количественно характеризуется при исследовании фармакокинетики, токсикокинетики.

Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

В силу прочной связи с белками плазмы крови медленно выводятся из организма сердечные гликозиды (дигитоксин), препараты иода брома, мышьяка. Склонностью к материальной кумуляции отличаются непрямые антикоагулянты, витамины А и Д, фенобарбитал. Физическая кумуляция всегда опасна из-за высокого риска токсических реакций и различ­ных осложнений. Возможность материальной кумуляции должна быть исклю­чена правильным подбором доз и режимом введения препарата.

Развитию материальной кумуляции способствует снижение антитоксической функции печени и выделительной способности почек, что может быть обусловлено не только патологическими изменениями этих органов при некоторых заболеваниях (циррозе печени, нефрите и др.), но и возрастными отклонениями в их функциональной активности, например у детей и лиц преклонного возраста. Иногда способность некоторых веществ к материальной кумуляции используют в лечебных целях, назначая их в относительно высоких дозах в начале лечения, чтобы обеспечить быстрое накопление действующих веществ в организме в концентрациях, оказывающих терапевтический эффект, а затем переходят на так называемые поддерживающие дозы.

Функциональная кумуляция выявляется при «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Количественная оценка кумулятивных свойств вещества заключается в определении коэффициента кумуляции (показатель функциональной кумуляции).

Кумулятивные свойства веществ при нанесении на кожу определяют при ежедневной аппликации их в дозе, равной 1/10 от ЛД50 в течение 10 и 20 дней соответственно. За это время животные получают в сумме одну ЛД50. В случае гибели животных можно рассчитать Ккум. Критерием кожнорезорбтивного действия может служить любой токсический эффект, вызываемый изучаемым веществом или материалом. Если при однократном воздействии эффект не зарегистрирован, повторные аппликации проводят в течение 7—10 дней. Если признаки интоксикации не обнаруживаются, делают вывод о том, что вещество не проникает через кожу и не оказывает кожнорезорбтивное действие. В ином случае исследование продолжают, нанося вещество на участок кожи определенной площади (2X2 см у крыс, 4X6 см у кроликов).

Существует несколько способов оценки кумулятивных свойств химических веществ. Мы рассмотрим основные приемы установления коэффициента функциональной кумуляции (Ккум), принятые в СССР.

Метод Ю. С. Кагана и В. В. Станкевича (1964) предусматривает ежедневное введение вещества в организм лабораторных животных (двух видов) в количестве, равном 1/10, 1/20 и 1/50 от ЛД50 в течение 2—4 мес. 

Для обозначения приспособления организма к периодическому воздействию вредных веществ в условиях промышленного производства часто применяется термин «привыкание». Говоря о привыкании, обычно имеют в виду понижение чувствительности организма к химическому агенту, происходящее под влиянием повторного длительного воздействия яда. Привыкание может проявляться или ослаблением, или исчезновением неблагоприятных симптомов, появившихся в начале контакта с вредным веществом.

Для развития привыкания к хроническому воздействию яда необходимо, чтобы его концентрации были достаточными для вызова ответной приспособительной реакции, но чтобы они не были чрезмерными, приводящими к быстрому и серьезному повреждению организма. При привыкании может иметь место не только восстановление нарушенных функций, но и восстановление измененных морфологических структур.

Необходимо отметить, что состояние организма при встрече с тем или иным фактором внешней среды играет существенную роль. Если воздействие является необычным только по своей интенсивности, то организм быстро пускает в ход уже существующие в нем адаптационные механизмы, адекватные действующему фактору. Однако в том случае, когда фактор является качественно новым и настолько интенсивно действующим, что требует новых приспособлений, повторяющееся воздействие будет способствовать выработке доминанты. Доминанта организует поиски адекватных механизмов адаптации. При повторных влияниях вырабатываются условные связи, пускающие в ход механизмы приспособления и компенсации раньше, чем успели произойти существенные сдвиги во внутренней среде организма. С течением времени работа сначала нервных центров, а затем и других систем организма, участвующих в этих процессах, тренируется, становится более слаженной, и весь механизм адаптации быстро пускается в ход под влиянием других сходных или даже необычных факторов.

Длительное воздействие малых доз или концентраций вредных химических агентов вызывает фазовые реакции большинства физиологических систем. Схематически реакцию организма на хроническое воздействие химического фактора при привыкании к нему можно разделить на три фазы: фазу первичных реакций, фазу развития привыкания, иногда с более или менее длительным устойчивым привыканием, и фазу срыва привыкания и выраженной интоксикации.

Среди дополнительных факторов, условно относящихся к конкретной «токсической ситуации», в которой возникает отравление, наибольшее внимание привлекает возможность кумуляции яда в организме пострадавшего, а также привыкания к нему.

Термин «кумуляция», заимствованный из фармакологии, обозначает «накопление», причем накопление массы яда в организме называют «материальной кумуляцией», а накопление вызванных ядом патологических изменений − «функциональной кумуляцией».

Хроническое отравление как последствие систематически повторяющегося воздействия вредного вещества при явлениях функциональной кумуляции нередко сопровождается материальной кумуляцией.

К факторам, определяющим привыкание, относится концентрация токсического вещества, которая должна быть достаточной для развития приспособительной, но не чрезмерной реакции организма. В реакции организма на хроническое воздействие химического вещества можно выделить 3 фазы: первичную реакцию, развитие привыкания и срыв привыкания с выраженной симптоматикой отравления.

В начальной фазе развивающиеся симптомы непостоянны, обычно легко компенсируются, не отличаются специфичностью. Обращают на себя внимание повышенная возбудимость нервной системы, неустойчивость нейрорегуляторных механизмов и часто активация функций щитовидной железы. Во второй фазе состояние организма внешне наиболее благополучное, но оно периодически прерывается симптомами отравления, что связано с ослаблением компенсаторно-защитных механизмов вследствие перенапряжения или действия дополнительных факторов (сопутствующее заболевание и др.). С течением времени обострения повторяются чаще, становятся длительнее и завершаются переходом в третью фазу – фазу выраженной симптоматики хронического отравления.