Особенности и механизмы развития радиационно-индуцированной нестабильности генома Реферат

Введение

Первоначально постулировалось, что клетка наследует только те изменения, которые образовались в ДНК до вступления в первый митоз после облучения. Исследователи исходили из того, что повреждения ДНК фиксируются в мутации в процессе первого после облучения раунда репликации ДНК или вследствие ошибочной репарации первоначальных радиационно-индуцированных повреждений.
Однако впоследствии в экспериментах на клеточных культурах in vitro стали накапливаться свидетельства о возникновении нестабильного состояния генома у потомков облученных клеток, которые не подвергались непосредственному облучению. Более того, было доказано, что в ряду митозов спектр хромосомных аберраций, например, может меняться не только количественно (за счет элиминации наиболее грубых генетических аномалий вследствие гибели носителей), но и качественно – ряд мутаций возникал denovo без дополнительных мутационных воздействий. Общим для всех исследований было подтверждение факта, что общее количество мутаций остается существенно повышенным по сравнению с контрольным уровнем.
Сегодня этот феномен известен как радиационно-индуцированная генетическая нестабильность (РИНГ). Он характеризуется не только общим повышенным уровнем мутаций, но и дестабилизацией хромосом, гибелью клеток и высоким риском опухолевой трансформации. Индуцировать состояние нестабильности может как редко-, так и плотноионизирующее излучение, т.е. этот феномен с биологической точки зрения является достаточно универсальным [1].
Цель работы: охарактеризовать особенности и механизмы развития радиационно-индуцированной нестабильности генома.

1 Общая характеристика радиационно-индуцированная нестабильности генома

РИНГ определяется как структурно-функциональное непостоянство генетического материала, возникающего в потомках многократно поделившихся клеток, подвергшихся воздействию радиации, проявляющегося повреждениями структуры ДНК, конформационными изменениями хроматина, аберрациями хромосом, сестринскими хроматидными обменами, анеуполиплоидиями, внеплановой экспрессией генов, генными и хромосомными мутациями, что приводит к нарушению геномного баланса и сопровождается развитием клеточной дисфункции, малигнизации, гибелью клеток.
Одним из механизмов развития РИНГ является гиперпродуция АФК в ответ на стрессовое воздействие. В потомстве облученных клеток с РИНГ наблюдалась повышенная продукция АФК, образующихся в результате дисфункции митохондрий. АФК, в свою очередь, индуцируют оксидативные повреждения ДНК и, как следствие, приводят к повышению частоты хромосомных аберраций и клеточной гибели [2].
Повреждение ДНК, присутствие повышенного уровня АФК, дисфункция митохондрий, повышенная секреция цитокинов и эпигенетические изменения могут приводить к радиационно-индуцированной нестабильности генома (РИНГ) [2].
[...]

2 Механизмы развития радиационно-индуцированной нестабильности генома

Одним из механизмов индукции РИНГ считается ошибочно репарированные повреждения геномной структуры ДНК в облученной популяции родительских клеток. Повышенный уровень дицентриков и мутаций в TCR-гене в лимфоцитах у лиц, подвергшихся хроническому облучению в отдаленные сроки связывают с нестабильностью генома облученных стволовых клеток. В то же время известно о существовании фракции долгоживущих митотически неактивных лимфоцитов, которые могут вступать в свой первый пострадиационный митоз через много лет после облучения, и сохранять в себе цитогенетические маркеры радиационного воздействия в течение многих лет [5].
Во многих отечественных и зарубежных работах нестабильность генома связывают с эпигенетическими механизмами изменения генома. Эпигенетический механизм индукции РИНГ подразумевает наследование при репликации ДНК связанных с ней белков, общей схемы метилирования или ацетилирования ДНК.
Например, дочерние клетки получают от материнской часть белков и мРНК в виде готовых к функционированию и защищенных от нуклеаз информосом, способных через трансляционные продукты после митоза принять участие в формировании тканеспецифического эпигенотипа.
[...]

Заключение

РИНГ определяется как структурно-функциональное непостоянство генетического материала, возникающего в потомках многократно поделившихся клеток, подвергшихся воздействию радиации, проявляющегося повреждениями структуры ДНК, конформационными изменениями хроматина, аберрациями хромосом, сестринскими хроматидными обменами, анеуполиплоидиями, внеплановой экспрессией генов, генными и хромосомными мутациями, что приводит к нарушению геномного баланса и сопровождается развитием клеточной дисфункции, малигнизации, гибелью клеток.
Приведем наиболее хорошо изученные на сегодняшний день механизмы индуцированной генетической нестабильности: дисфункция обменных биохимических процессов в митохондрии, ведущая к перманентному увеличению уровня активных форм кислорода; крупные изменения структурной организации хроматина как мутационной, так и эпигеномной природы; нарушение функции теломер или их полная утрата и образование так называемых липких концов; генетические изменения, обусловленные встраиванием генов ретровирусов; активность мобильных генетических элементов.
Особенности РИНГ: характерен ЭС; в первичной структуре ДНК могут отсутствовать стойкие нарушения; клетки, которые были подвержены облучению, дают функционально-измененное потомство (в потомстве наблюдается увеличение частоты denovo аберраций хромосом и генетических мутаций, то есть нарушений, которые не требуют дополнительного воздействия радиационного облучения); проявление геномной нестабильности может иметь «дремлющий» характер, то есть появляться после определенного промежутка времени после облучения клетки.