Введение
Система Р53 как интегратор сигналов стресса или повреждения клетки
Заключение
Список использованной литературы
Известная догма «один ген – один белок” уже давно перестала быть догмой, а представляет собой только один из этапов в научном познании. На данный момент считается, что до 90% продуктов мультиэкзонных человеческих генов подвергаются альтернативному сплайсингу. При этом образуются белковые изоформы, которые могут иметь близкие, отличающиеся и даже противоположные функции. Кроме того, р53 подвергается многочисленным изменениям, вызванным посттрансляционными модификациями (ПТМ) и мутациями. В частности, потеря онкосупрессорной функции р53 – один из общих этапов в канцерогенезе – связана с такими изменениями.
Наличие изоформ белка p53, многочисленных ПТМ, мутаций свидетельствует о том, что белок p53 может функционировать в клетке в виде множества протеоформ, имеющих различные фундаментальные физико-химические характеристики: изоэлектрическую точку (pI) и молекулярную массу (м.м.). Термин «протеоформа” обозначает все молекулярные формы, в виде которых может быть представлен белковый продукт одного гена, включая изменения за счёт альтернативного сплайсинга РНК-транскриптов, использования альтернативных промоторов, инициации трансляции на альтернативных кодонах, ПТМ и генетических вариаций (мутации, полиморфизм). Кроме того, белок р53 функционирует как гомотетрамер, но может также собираться из разных изоформ в виде гетеротетрамера. Наличие в белке р53 внутренне неструктурированных областей в N-концевом и С-концевом доменах ещё более повышает уровень многообразия форм этого белка. Белок р53 не обладает уникальной 3D структурой в нативном состоянии при физиологических условиях. Сложность и вариабельность структуры р53 определяют его богатый функциональный спектр.
[...]
Система р53 как интегратор сигналов стресса или повреждения клетки
Первые сведения о возможной функции р53 были получены в опытах по микроинъекции антител к р53 в культивируемые клетки, что приводило к задержке их вступление в S-фазу клеточного цикла. Это указывало на некую роль р53 в процессах регуляции деления клеток, что дополнительно увеличило интерес к его изучению.
Успешное клонирование кДНК р53, а затем и самого гена, открыло дорогу для современных молекулярно-генетических исследований. Было установлено, что при введении в клетки конструкций, экспресирующих р53, наблюдается кооперация р53 с онкогеном Ras в трансформации клеток, в то время как сам по себе р53 способен повышать возможное число делений первичных клеток в культуре, и даже вызывать их иммортализацию, т.е. бессмертие в культуре. При этом онкогенные свойства заметно активировались при введении искусственных мутаций в различные участки молекулы р53. Таким образом, р53 оказался в числе потенциальных онкогенов, причем частое обнаружение высоких уровней этого белка в клетках опухолей человека наводило на мысль, что с активацией онкогена р53 связана значительная часть раковых заболеваний.
В 1989 г. произошло событие, которое вызвало пере¬оценку преж¬них результатов. Было обнаружено, что ранее клонированные из культур клеток последовательности гена р53 содержат точечные мутации, и поэтому наблюдаемые онкогенные свойства в действительности соответствуют мутантным формам р53. При экспрессии в клетках последовательностей гена р53, выделенных из нормальных клеток, онкогенных эффектов не наблюдалось; напротив, это приводило к супрессии делений клеток в культуре. В опухолях человека с большой частотой обнаруживались точечные мутации одной аллели гена р53, при одновременной делеции соответствующего участка второй хромосомы.
[...]
Заключение
Благодаря высокой частоте обнаружения поломок гена р53 при онкологических заболевания для исследования функций этого гена были приложены уникальные по масштабу усилия. Было установлено, что белковой молекуле р53 свойственны несколько независимых по при¬роде активностей. Значительная часть функций р53 связана с его способностью работать в качестве транскрипционного фактора и активировать транскрипцию множества генов.
Другие активности р53 обуславливают репрессию транскрипции другой части генов, позволяют ему служить в качестве фермента репарации (ДНК-экзонуклеазы), а также связываться с большим числом других белков (ферментов, транскрипционных факторов, адапторных белков) и тем самым влиять на множества внутриклеточных процессов. Несмотря на разнообразие активностей белка р53, каждая из них вносит вклад в обеспечение единой макрофункции – поддержания генетической идентичности клеток многоклеточного организма. Биологическая роль белка р53 заключается в выполнении важной «социальной» функции внутри организма, заключающейся в обеспецении подчинения каждой отдельной клетки интересам организма в целом.
Функция белка р53 обуславливает альтруистическое поведение клеток, при котором поврежденные и неполноценные клетки самостоятельно принимают решение о своей гибели. Активность белка р53 меняется в зависимости от состояния практически всех процессов внутри клетки. Через многочисленные связи на р53 сходятся сигналы об отклонениях от оптимума процессов, а также о наличии структурных повреждений, что, в зависимости от степени отклонения, приводит либо к ускорению процессов репарации и защиты, либо к остановке клеточных делений или апоптозу. В результате такой стратегии р53 гаран¬ирует генетическую однородность клеток и предотвращение селекции клеток, имеющих ростовые или прочие преимущества.
[...]
1. Алексеев, В. И. Прикладная молекулярная биология / В. И. Алексеев, В. А. Каминский. – М.: КомКнига, 2005. – 200 c.
2. Коничев, А. С., Севастьянова, Г. А. Молекулярная биология / А. С. Коничев, Г. А. Севастьянова. – М.: Издат. центр «Академия», 2012. – 400 с.
3. Льюин, Б. Гены / Б. Льюин. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2011. – 896 с.
4. Молекулярная биология клетки: в 3-х томах / Б. Альбертс [и др.]. – М. – Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2013. – 2821 с.
5. Стент, Г., Кэлиндар, Р. Молекулярная генетика. М.: Мир., 1981. – 646 с.
