Хромосомные аберрации (ХА) считаются одним из наиболее чувствительных индикаторов радиационно-индуцированных генетических изменений. Определение дозовых зависимостей частот хромосомных обменных аберраций (дицентриков, транслокаций) т vitro используется в биодозиметрии для оценок поглощенных доз у людей, пострадавших в результате облучения (ликвидаторы аварии на ЧАЭС, жители загрязненных территорий, космонавты и т д) Хромосомным аберрациям принадлежит, по современным представлениям, важная роль в злокачественной трансформации клеток [UNSCEAR 2000] Это связано с нарушением регуляции экспрессии генов, например, вследствие того, что активные гены в результате перестроек хромосом могут оказаться в репрессированном состоянии, удалены от ре-гуляторных участков и/или попасть в гетерохроматиновую область хромосом ХА могут быть использованы в качестве доклинического маркера канцерогенного риска для выявления онкологических заболеваний
Определение частот ХА в большинстве случаев производится методом FISH для отдельных хромосом, а затем частоты пересчитываются на геном При пересчете частот ХА с одной хромосомы на геном предполагается, что вероятность участия хромосом в обменных перестройках пропорциональна количественному содержанию в них ДНК. К настоящему времени накопилось достаточно данных, не согласующихся с этим предположением, что указывает на необходимость исследования механизмов образования ХА, в том числе для объяснения причин неслучайного участия хромосом в обменных перестройках.
Глава 1. Хромосомные аберрации.
Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) - тип мутаций, которые изменяют структуру хромосом.
Классификация:
1. делеции (утрата участка хромосомы),
2. инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный),
3. дупликации (повторение участка хромосомы),
4. транслокации (перенос участка хромосомы на другую),
5. дицентрические и кольцевые хромосомы.
6. Известны также изохромосомы, несущие два одинаковых плеча.
Если перестройка изменяет структуру одной хромосомы, то такую перестройку называют внутрихромосомной (инверсии, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы), если же двух разных, то межхромосомной (дупликации, транслокации, дицентрические хромосомы). Хромосомные перестройки подразделяют также на сбалансированные и несбалансированные. Сбалансированные перестройки (инверсии, реципрокные транслокации) не приводят к потере или добавлению генетического материала при формировании, поэтому их носители, как правило, фенотипически нормальны. Несбалансированные перестройки (делеции и дупликации) меняют дозовое соотношение генов, и, как правило, их носительство сопряжено с существенными отклонениями от нормы.
Хромосомные перестройки играют роль в эволюционном процессе и видообразовании, в нарушении фертильности, в онкологических и врождённых наследственных заболеваниях человека.
Хромосомные перестройки были открыты у дрозофил при помощи генетического анализа. В некоторых скрещиваниях соотношение числа потомков в разных классах сильно отличалось от ожидаемого, и это объяснили наличием перестроек в хромосомах родителей. Делеции, дупликации и транслокации обнаружил К. Бриджес в 1916, 1919 и 1923 годах, соответственно. Первую инверсию описал А. Стёртевант в 1921 году, сравнивая порядок генов в хромосоме 3 у D.melanogaster и D.simulans. Первые цитологические наблюдения хромосомных перестроек были сделаны на политенных хромосомах слюнных желез дрозофилы. Лишь спустя некоторое время хромосомные перестройки были показаны на митотических хромосомах. Цитологически хромосомные перестройки могут быть выявлены также в профазе первого деления мейоза на стадии пахитены благодаря синапсису гомологичных участков хромосом.
Глава 2. Радиационно-индуцированные аберрации хромосом.
Мутагенные воздействия, вызывающие двунитевые разрывы ДНК, приводят к появлению хромосомных перестроек в клетках. Самым хорошо охарактеризованным мутагеном, индуцирующим хромосомные аберрации, является ионизирующее излучение. Родоначальником радиационной цитогенетики считается Карл Сакс, чья фундаментальная работа «Chromosome Aberrations Induced by X-Rays» была опубликована в 1938 году. Для классификации радиоиндуцированных хромосомных нарушений создана собственная классификация аберраций, которая лишь частично совпадает с классификацией, используемой в медицинской генетике. В этой классификации выделяют аберрации хромосомного и хроматидного типа, которые, в свою очередь, могут быть обменными и простыми, стабильными и нестабильными. Тип хромосомных аберраций в значительной степени обусловлен фазой клеточного цикла, на котором находилась клетка в момент облучения.
При облучении клеток на стадии G0-G1 клеточного цикла в метафазах затем наблюдают аберрации хромосомного типа. Наиболее характерными среди них являются так называемые обменные хромосомные аберрации, а именно: дицентрические и кольцевые хромосомы, образующиеся в результате неправильного воссоединения двунитевых разрывов ДНК. Дицентрические и кольцевые хромосомы, как правило, сопровождаются фрагментом хромосомы, не содержащем центромеры, т. н. хромосомным ацентрическим фрагментом. К обменным аберрациям хромосомного типа относятся и транслокации. Нерепарированные двунитевые разрывы ДНК приводит к делециям хромосом и формированию ацентрических хромосомных фрагментов, которые можно наблюдать в ближайшем митозе. Дицентрики, кольца и ацентрические фрагменты плохо передаются в череде клеточных делений и в делящихся клетках со временем исчезают, поэтому их относят к нестабильным хромосомным перестройкам. Транслокации, не приводящие к потере генетического материала, беспрепятственно передаются дочерним клеткам в митозе, поэтому их классифицируют как стабильные аберрации.
Если облучение вызвало появление двунитевого разрыва ДНК в участке хромосомы, уже прошедшем удвоение в процессе репликации в S-фазе клеточного цикла, то это может привести к образованию аберраций хроматидного типа. Наиболее типичными аберрациями хроматидного типа являются тетрарадиалы (обменные аберрации, возникающие в процессе неправильно соединения двух двунитевых разрывов ДНК, находящихся на хроматидах разных хромосомах) и хроматидные фрагменты (нерепарированный двунитевой разрыв ДНК).
Заключение.
Хромосомные болезни, наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3–5% из них.
1. Частота хромосомных болезней среди новорождённых детей около 1%.
2. Многие изменения хромосом несовместимы с жизнью и являются частой причиной спонтанных абортов и мертворождений.
3. Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом. Хромосомные болезни могут быть связаны с излишком генетического материала (полисемия – наличие одной или нескольких добавочных хромосом; полиплоидия; дупликация); с утратой части генетического материала (нуллисомия, моносомия, делеция); с хромосомными перестройками (транслокация; различные перестановки участков хромосом).
