Связь химической структуры и фармакологической активности глюкокортикоидов Курсовая работа (проект)

Корковое вещество надпочечников разделяют на три участка, или зоны - наружную клубочковую, где происходит синтез минералокортикоидов, пучковую, где синтезируются глюкокортикоиды и внутреннюю сетчатую, где синтезируются половые гормоны.

Функция гипоталамуса регулируется гиппокампом и лимбической системой.

Выделение кортизола регулируется по механизму отрицательной обратной связи, запускается системой гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Выделение ГК и катехоламинов при стрессе приводит к увеличению уровня глюкозы в крови, приводит к увеличению кровотока в мышцах, интенсифицирует функциональную активность ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. ГК обеспечивают более сильному противостоянию организма стрессу.

Механизм действия глюкокортикоидов связан с их влиянием на генетический аппарат клетки. ГК взаимодействуют с цитозольными рецепторами, изменяют его конформацию и образованный комплекс проникает в ядро клетки. В ядре этот комплекс взаимодействует со специальными элемен¬тами на акцепторных участках хроматина, а именно генами. Это приводит к изменению транскрипции генов. Результат такого взаимодействия приводит к стимуляция или ингибированию экспрессии генов, а это приводит к изменению синтеза мРНК и белков. Функция клеток изменяется, что приводит к появлению эффектов, характерных для ГК.

ГК влияют на систему крови следующим образом: стимулируют эритропоэз, повышают количество тромбоцитов, нейтрофилов, при этом снижается количество лимфоцитов и эозинофилов.

Липолитический эффект на переферии, жировая ткань в области лица, шеи, живота не чувствительна к действию ГК, под влиянием гиперинсулинемии в этих областях стимулируется липогенез. Это приводит к перераспределению жира в организме, развивается кушингоидный синдром, свойственный при длительном использовании ГК.

Снижается активность витамина Д, это приводит к тому, что кальций не усваивается. ГК снижает всасывание кальция в кишечнике, развивается остеопороз [23].

ГК (кортизол) воздействует на метаболизм веществ следующим образом - оказывают катаболическое действие на белки, особенно мышц, это проявляется

Согласно предположению ряда исследователей, участие глюкокортикоидов (ГК) в создании и поддержании положительного энергетического баланса - функция, которая усиливается при синдроме Кушинга - играет определенную роль и в этиопатогенезе первичного ожирения. Лица с идиопатическим ожирением имеют нормальные циркулирующие концентрации кортизола, не зависящие от запасов жира в организме, однако демонстрируют повышенный уровень метаболизма кортизола и увеличенную реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. У здоровых людей отмечается значительная индивидуальная вариабельность чувствительности к ГК. Данный факт особенно отчетливо виден, когда у некоторых пациентов развивается медикаментозный синдром Кушинга на фоне приема низких доз ГК по поводу таких заболеваний, как бронхиальная астма, в то время как другие больные оказываются резистентны к гораздо более высоким дозам этих препаратов. В связи с этим было предположено, что ожирение с кушингоидной внешностью является состоянием повышенной чувствительности к ГК [26].

У здоровых людей уровень циркулирующего кортизола регулируется механизмом обратной связи оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) и повышение уровня кортизола плазмы вызывает уменьшение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом. Синтетические ГК действуют таким же образом. При этом степень и выраженность гипофизарно-надпочечниковой недостаточности зависят от вида ГК, дозы и времени применения. Подавление функции коры надпочечников, вызванное однократным приемом ГК, представляет собой физиологический ответ, и эндогенный кортизол будет секретироваться в прежнем количестве, как только уменьшится уровень циркулирующего синтетического ГК. Применение ГК дробными дозами в течение дня вызывает повторные эпизоды подавления функции коры надпочечников, что может при длительном лечении вызвать хроническую надпочечниковую недостаточность, которая спонтанно, после отмены ГК, не восстанавливается. Это вызывает большую озабоченность, нежели другие неблагоприятные эффекты ГК, тем более что риск, связанный с возникшими изменениями, сохраняется до года и больше после отмены ГК.

Лекарственные средства глюкокортикоидной группы отличаются по активности, фармакокинетическим параметрам и способам применения.

Присутствие гидроксильной группы в 11-м положении, объясняет противовоспалительный эффект ГК. Именно ее наличие и позволяет использовать кортизон и его аналоги как средства противовоспалительной терапии.

Противовоспалительный эффект препаратов кортикостероидов связан с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты задержки жидкости и потери калия связаны с минералокортикоидной активностью. Минералокортикоилные эффекты характерны для таких природных ГК, как преднизолон, преднизон, метилпреднизолон.

Все синтетические ГК обладают, как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью.

Природные препараты по сравнению с синтетическими быстрее участвуют в метаболизме и имеют более быстрый период полувыведения из организма человека. Из природных ГК наиболее часто применяется кортизон и гидрокортизон или его эфиры, но кортизон по сравнению с препаратами чаще вызывает побочные эффекты, поэтому в настоящее время практически не применяется. В связи с этим разработан целый ряд значительно более эффективных и безопасных синтетических ГК, среди которых выделяют не фторированные: преднизон, преднизолон, метилпреднизолон; и фторированные: бетаметазон, триамцинолон, дексаметазон, флуметазон и другие соединения. Эти лекарства, как правило, обладают более активным действием, чем природные ГК, кроме того, их используют в более низких дозах. Фторированным производных характерно благоприятное соотношение противовоспалительной и минералокортикоидной ФА. Но наряду с большим спектром их терапевтического действия при длительном использовании возрастает и частота развития побочных эффектов, в том числе угнетающее действие кортикотропную функцию гипофиза и на лимфоидную ткань.

Главный принцип лечения ГК - максимальный лечебный эффект при минимальной дозе. Дозирование ГК подбирается строго индивидуально.

Современные препараты в основном полностью лишены минералокортикоидной активности. Фармакологические эффекты синтетических средств одинаковы с физиологическими. При этом фармакологическое действие всех ГК по направленности чаще всего одинакова.