ВВЕДЕНИЕ
1 ОСНОВНЫЕ ДАННЫЕ О ЛОВАСТАТИНЕ
1.1 История открытия ловастатина
1.2 Применение ловастатина
1.3 Химическая структура ловастатина
1.4 Механизм действия артикаина
1.5 Взаимосвязь между химической структурой и лечебным эффектом артикаина
2 ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ЛОВОСТАТИНА
2.1 Производство ловастатина
2.2 Проверка качества ловастатина
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
ВВЕДЕНИЕ
Знание теоретических основ, понимание структуры и принципов работы действующего вещества либо того или иного препарата дают возможность будущим специалистам максимально результативно работать с лекарственным средством.
Понимание и знание вопросов, изучаемых фармацевтической химией, необходимо в практической деятельности, потому данная курсовая работа является весьма актуальной.
Для успешного решения задач, связанных с повышением качества и ценности фармацевтических средств, необходима система мероприятий, улучшающая состояние производства, условия получения препаратов, а также условия контроля качества препаратов.
Целью данной курсовой работы явилось изучение химического строения, связи структуры и действия, контроля качества ловастатина.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- Ознакомиться с химической структурой ловастатина;
- Ознакомиться с историей и применением ловастатина;
- Изучить взаимосвязь между химической структурой и лечебным эффектом ловастатина;
- Ознакомиться с спецификой производства и методами контроля качества препарата ловастатина.
1 ОСНОВНЫЕ ДАННЫЕ О ЛОВАСТАТИНЕ
Ловастатин (Код АТХ C10AA02) гиполипидемический препарат, представляющий собой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы [3].
Основное применение ловастатина лечение дислипидемии и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Его рекомендуется использовать только после того, как другие меры, такие как диета, физические упражнения и снижение веса, не улучшили уровень холестерина [3].
1.1 История открытия ловастатина
В 1950-х и 1960-х годах стало очевидно, что повышенные концентрации холестерина в плазме являются основным фактором риска развития ишемической болезни сердца, что привело к поиску лекарств, которые могут снизить уровень холестерина в плазме [19].
Одна из возможностей заключалась в снижении биосинтеза холестерина, и естественной мишенью был фермент, ограничивающий скорость пути биосинтеза холестерина 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА редуктаза (ГМГ-КоА) [2].
Так, под руководством Альфреда Альберта в компании Merck начался поиск нужного лекарства. Скрининг проводился с октября 1978 г., и уже через 2 недели был выделен образец № 18. Открытый препарат, ловастатин отличался от молекулы известного ранее компактина только одной метильной группой, и имел очень схожие биологические свойства [2].
Результаты предварительных клинических исследований, начатых в 1980 г., в самом деле выглядели многообещающими [2].
В компании Merck были заняты своей скрининговой программой и, как упоминалось ранее, очень быстро получили свой первый многообещающий ингибитор – соединение, синтезируемое грибами (Aspergillus terreus), отличными от тех, что использовали другие ученые. Вещество получило название мевинолин (позднее заменённое на ловастатин) [19].
Компания Merck подала заявление в США на получение патента в июне 1979 г. Удивительным фактом стало то, что структуры монаколина К, полученного одной исследовательской группой во главе с профессором Эндо, и ловастатина, полученного командой Альберта, оказались совершенно идентичными. Одно и то же соединение, синтезируемое двумя разными видами микроорганизмов, было независимо открыто в двух разных лабораториях практически одновременно [19].
Ловастатин был запатентован в 1979 году и одобрен для медицинского применения в 1987 году [19].
2 ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ЛОВОСТАТИНА
Ловастатин показан для снижения риска инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и необходимости процедур реваскуляризации коронарных сосудов у лиц со средним и умеренно повышенным общим холестерином [3].
Он показан в качестве альтернативы вмешательству у лиц с дислипидемией с риском развития атеросклеротического сосудистого заболевания. Прием этого средства должен сопровождаться соблюдением диеты с ограничением содержания жиров и холестерина в пище [8].
Ловастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb2) [3].
Ловастатин также показан для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца в рамках стратегии лечения, направленной на снижение общего холестерина и холестерина ЛПНП до целевых уровней [6].
2.1 Производство ловастатина
Биосинтез:
Для использования в качестве лекарственного вещества ловастатин получают из гетероталличных грибов Aspergillus terreus и Monascus ruber в процессе многоступенчатого биосинтеза [1].
Биосинтез ловастатина происходит посредством итеративного пути поликетидсинтазы (ПКС) типа I. Шесть генов, кодирующих ферменты, необходимые для биосинтеза ловастатина, это lovB, lovC, lovA, lovD, lovG и lovF (рисунок 2.1) [6].
Синтез дигидромонаколина L требует всего 9-малонил-Коа. Он проходит по пути ПСК, пока не достигнет (Е) гексакетида, где он подвергается циклоприсоединению Дильса-Альдера с образованием слитых колец. После циклизации он продолжает путь ПСК, пока не достигнет (I) нонакетида, который затем подвергается высвобождению из LovB через тиоэстеразу, кодируемую LovG. Дигидромонаколин L, (J), затем подвергается окислению и дегидратации через оксигеназу цитохрома P450, кодируемую LovA, с получением монаколина J, (L) [12].
Домен MT от lovB активен в превращении (B) в (C), когда он переносит метильную группу с S-аденозил-L-метионина (SAM) на тетракетид (C). В связи с тем, что LovB содержит неактивный домен ER, LovC требуется на определенных этапах для получения полностью восстановленных продуктов. Доменная организация LovB, LovC, LovG и LovF показана на рисунке 2. Неактивный ER-домен lovB показан овалом, а место, где LovC действует как транс к LovB, показано красным прямоугольником [12].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сегодня рынок фармацевтических препаратов не стоит на месте. Открываются и изучаются новые лекарственные средства, совершенствуются старые.
Также развиваются методы производства и контроля качества лекарственных средств. Наиболее эффективным ныне является обнаружение примесей одним из хроматографических методов – бумажной хроматографией и т.д.
Аналитические методы для фармацевтических препаратов дополняются и совершенствуются. Исследовательские лаборатории западных стран используют всевозможный спектр аналитических методов.
Ловастатин (Код АТХ C10AA02) - гиполипидемический препарат, представляющий собой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы.
Основное применение ловастатина - лечение дислипидемии и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Его рекомендуется использовать только после того, как другие меры, такие как диета, физические упражнения и снижение веса, не улучшили уровень холестерина.
В ходе данной курсовой работы было осуществлено изучение химического строения, действия, контроля качества ловастатина.
Для достижения поставленных целей были решены следующие задачи:
1. Ознакомились с химической структурой и ее связью с химической структурой ловастатина. Ловастатин, также известный как мевакор или мевинолин, относится к классу органических соединений, известных как дельта-валеролактоны. Это циклические органические соединения, содержащие фрагмент тетрагидропиран-2-ОН.
2. Ознакомились со связью химической структуры с лечебным эффектом. Ловастатин представляет собой метаболит лактона, выделенный из грибка Aspergillus terreus, обладающий понижающей холестерин и потенциальной противоопухолевой активностью. Ловастатин гидролизуется до активной формы бета-гидроксикислоты, которая конкурентно ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат.
3. Изучили применение и ловастатина. Основное применение ловастатина лечение дислипидемии и профилактика. Применение ловастатина должно быть составной частью терапии пациентов с дислипидемией, подверженных риску развития атеросклеротических сосудистых заболеваний.
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник / В.Г. Беликов. - 5-е изд., перераб. и доп.– М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 621 с.
2. Выявление фальсифицированных лекарственных средств с использованием современных аналитических методов/ А.П. Арзамасцев, В.Л. Дорофеев, А.А. Коновалов и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2009. – № 3. – С. 48-51.
3. Видаль В.Н., Справочник: Лекарственные препараты в Беларуси./ Видаль В.Н.,– М.: АстраФармСервис, 2017. – 45с.
4. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т.3. Контроль качества фармацевтических субстанций / МЗ РБ, УП «Центр экспертиз и испытания в здравоохранении» // Под общ. ред. А.А. Шерякова – Молодечно: «Победа». – 2009. – 728 с.
5. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издание. Часть 1. / Институт стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора // Под ред. Н.В. Юргеля – Москва – 2010
6. Государственная фармакопея Украины. Второе издание. Д36 Государственная Фармакопея Украины / Государственное предприятие «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств». - второй вид. - Дополнение 2. - Харьков, 2018
7. Крашенинников, А. Е., Методические подходы к анализу и прогнозированию рынка лекарственных препаратов для профилактики и лечения заболеваний //дис. канд. хим. наук: (27.02.09) / Крашенинников, А. Е.,; Москва, 2009, - 18 с.
8. Машковский, М.Д. Лекарственные средства в 2 т. 16 изд. / М.Д. Машковский. – М: Новая волна, 2010.
9. Мелентьева Г.А. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам: учебное пособие / Г.А. Мелентьева, А.А. Цуркан, Т.Е. Гулимова; под ред. А.П. Арзамасцева. - Рязань: РМИ, 2010. - 115 с.
10. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография) в 2 т. / Ф. Гейсс. Пер. с англ. М.А. Кошевник, Б.П. Лапина / Под ред. проф. В.Г. Березкина. – М.: Химия, 2009. – 751 с.
11. Скорнякова, А. Б., Химико-токсикологическое исследование препаратов при комбинированных отравлениях //дис. канд. хим. наук: (15.05.09) / 14. Скорнякова, А. Б.; Москва, 2009, - 13 с.
12. Справочник провизора-аналитика / под ред. Д.С. Волоха. - Киев: Здоров,я, 2009. - 200 с.
13. Фармацевтическая химия: учебное пособие / Э.Н. Аксенова [и др.]; под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2010. - 640 с.
14. Фармацевтическая химия: учебное пособие в табл. / сост.: Н.А. Платонова, Г.Ю. Чекулаева; РязГМУ. - 4-е изд., перераб. и доп. - Рязань: РИО ГОУ ВПО РязГМУ Росздрава, 2011. – 89с.
15. Фармацевтическая химия: учебное пособие / Э.Н. Аксенова [и др.]; под ред. А.П. Арзамасцева. - 4-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2015. - 640 с.
16. Харитонов И.Я. Аналитическая химия: учебник: в 2-х кн. - М.: Высшая школа, 2016. - Кн.2. Количественный анализ. Физико-химические (инструментальные) методы анализа. - 559 с.
17. Хмелевская, С. С. Противопоказания и возможные осложнения лекарственной терапии у лиц старших возрастов / С.С. Хмелевская, В.И. Джемайло. - Москва: СИНТЕГ, 2017. - 152 c.
18. British Pharmacopoeia – 2014, version 13.0 [Электронный ресурс]. –электрон. текстовые дан. и прогр.– Norwich. - 2014.
19. Pharmacopoeia USA – USP 27 NF 23, 2014 [Электронный ресурс]. –электрон. текстовые дан. и прогр. –.2014.
