ВВЕДЕНИЕ
1 ОСНОВНЫЕ ДАННЫЕ ОБ АЗТРЕОНАМЕ
1.1 История открытия азтреонама
1.2 Применение азтреонама
1.3 Химическая структура азтреонама
1.4 Механизм действия азтреонама
1.5 Взаимосвязь между химической структурой и лечебным эффектом азтреонама
2 ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ О АЗТРЕОНАМЕ
2.1 Производство азтреонама
2.2 Проверка качества азтреонама
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
ВВЕДЕНИЕ
Знание теоретических основ, понимание структуры и принципов работы действующего вещества либо того или иного препарата дают возможность будущим специалистам максимально результативно работать с лекарственным средством.
Понимание и знание вопросов, изучаемых фармацевтической химией, необходимо в практической деятельности, потому данная курсовая работа является весьма актуальной.
Для успешного решения задач, связанных с повышением качества и ценности фармацевтических средств, необходима система мероприятий, улучшающая состояние производства, условия получения препаратов, а также условия контроля качества препаратов.
Целью данной работы является изучение истории создания, химического строения, связи структуры и действия, способов получения и контроля качества азтреонама.
Для выполнения поставленной цели мной были определены следующие задачи:
- изучить историю открытия азтреонама;
- изучить химическое строение данного вещества;
- установить связь химического строения и фармакологической активности азтреонама;
- рассмотреть известные схемы синтеза данного вещества;
- рассмотреть методы контроля качества азтреонама в различных фармакопеях.
1 ОСНОВНЫЕ ДАННЫЕ ОБ АЗТРЕОНАМЕ
Азтреонам представляет собой антибиотик, используемый в основном для лечения инфекций: инфекции костей, эндометрит, внутрибрюшные инфекции, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей и сепсис [1].
Его вводят путем инъекции в вену или мышцу или вдыхают в виде распылений [2].
Азтреонам обладает сильной активностью против чувствительных грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки. Он устойчив к некоторым бета-лактамазам, но инактивируется бета-лактамазами расширенного спектра действия [3].
Он не имеет полезной активности против грамположительных бактерий или анаэробов. Известно, что он эффективен против широкого спектра бактерий, включая Citrobacter, Enterobacter, E. coli, Haemophilus, Klebsiella, Proteus и виды Serratia [2].
Азтреонам - наиболее перспективный представитель моноциклических беталактамных антибиотиков природного происхождения. Монобактамы – класс антибиотиков группа β-лактамных антибиотиков, в основе которых лежит моноциклический β-лактамное кольцо. Монобактамы – моноциклические беталактамы сульфаминовой кислоты [4].
Монобактамы действуют бактерицидно, как и другие β-лактамные антибиотики. Механизм действия заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий.
Особенностью действия монобактамов является их высокая устойчивость к β-лактамаз грамотрицательных бактерий, но монобактамы разрушаются β-лактамазами грамположительных бактерий. Монобактамы имеют постантибиотический эффект и уменьшают явления эндотоксикоза [5].
Монобактамы применяются при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, особенно у ослабленных больных и в случае устойчивости микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения, аминогликозидов II-III поколения и антисинегнойной пенициллина: менингитах, пневмонии, бронхите, сепсисе, инфекциях кожи и мягких тканей, инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе.
Наибольшую чувствительность антибиотики проявляют к Escherichia coli; представителей родов Enterobacter, Proteus, Serratia, Morganella, Citrobacter, Providencia, сальмонеллы, шиґеллы, клебсиелла, клостридии. К монобактамам нечувствительны грамположительные и анаэробные микроорганизмы [6].
2 ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ О АЗТРЕОНАМЕ
2.1 Производство азтреонама
Азтреонам — (Z)-2[[[(2-амино-4-тиазолил)[[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-сульфо-3-азетидинил]карбамоил]метилен]амино]окси]-2-метилпропионовую кислоту (32.1.4.9) получают исходя из трет-бутил-оксикарбонилтреонина, взаимодействием которого с О-бензиловым эфиром гидроксиламина в присутствии дициклогексилкарбодиимида в качестве дегидратирующего агента с добавлением 1-гидроксибензгриазола получают бензиловый эфир соответствующей гидроксамовой кислоты (32.1.4.1) [13].
Подвергая последний действию трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, осуществляют циклодегидратацию продукта в (3S-транс)-N-бензил-окси-З-трет-бутилоксикарбониламино-4-метилазетидинон (32.1.4.2) [13].
Дебензилированием последнего путем восстановления водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле получают (3S-транс)-N-гидрокси-3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метилазетидинон (32.1.4.3). Гидроксильную группу в последнем убирают восстановлением треххлористым титаном с получением азетидинона (32.1.4.4) [13].
Снятием трет-бутилоксикарбонильной защиты с последнего с помощью трифторуксусной кислоты и последующим ацилированием полученного продукта бензиловым эфиром хлоругольной кислоты получают (3S-транс)-бензилоксикарбонил-амино-4-метилазетидинон (32.1.4.5) [13].
Сульфируя последний комплексом трехокиси серы с диметилформамидом получают соответствующую N-сульфокислоту. Переводом полученной N-сульфокислоты в калиевую соль взаимодействием с гидрофосфатом калия и, наконец, обменом катиона калия на тетрабутиламмониевый катион, взаимодействием с сульфатом тетрабутиламмония получают продукт (32.1.4.6) [13].
Восстановлением последнего водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле получают З-амино-4-метилмонобактамовую кислоту (32.1.4.7) [6].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сегодня рынок фармацевтических препаратов не стоит на месте. Открываются и изучаются новые лекарственные средства, совершенствуются старые.
Также развиваются методы производства и контроля качества лекарственных средств. Наиболее эффективным ныне является обнаружение примесей одним из хроматографических методов – бумажной хроматографией и т.д.
Аналитические методы для фармацевтических препаратов дополняются и совершенствуются. Исследовательские лаборатории западных стран используют всевозможный спектр аналитических методов.
В ходе данной курсовой работы было осуществлено изучение химического строения, действия, контроля качества азтреонама.
Азтреонам представляет собой антибиотик, используемый в основном для лечения инфекций: инфекции костей, эндометрит, внутрибрюшные инфекции, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей и сепсис. Его вводят путем инъекции в вену или мышцу или вдыхают в виде распылений.
Азтреонам - наиболее перспективный представитель моноциклических беталактамных антибиотиков природного происхождения.
Монобактамы – класс антибиотиков группа β-лактамных антибиотиков, в основе которых лежит моноциклический β-лактамное кольцо. Монобактамы – моноциклические беталактамы сульфаминовой кислоты.
Для достижения поставленных целей были решены следующие задачи:
1. Ознакомились с химической структурой и свойствами азтреонама. Азтреонам – это моноциклический бета-лактамный антибиотик, первоначально выделенный из Chromobacterium violaceum и обладающий бактерицидной активностью.
Азтреонам предпочтительно связывается и инактивирует пенициллин-связывающий белок-3 (PBP-3), который участвует в синтезе бактериальной клеточной стенки, тем самым подавляя целостность бактериальной клеточной стенки и приводя к лизису и гибели клеток.
Этот агент отличается от других бета-лактамных антибиотиков, потому что он устойчив к гидролизу бета-лактамаз и обычно используется для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными аэробными микроорганизмами.
2. Изучили применение азтреонама. Азтреонам обладает сильной активностью против чувствительных грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки. Он устойчив к некоторым бета-лактамазам, но инактивируется бета-лактамазами расширенного спектра действия.
1. Фармацевтическая химия: учебное пособие / Э.Н. Аксенова [и др.]; под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2010. - 640 с.
2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства в 2 т. 16 изд. / М.Д. Машковский. – М: Новая волна, 2010.
3. Фармакология: учебник / Р.Н. Аляутдин [и др.]; под ред. Р.Н. Аляутдина. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 826 с.
4. Compound summary: Azactam [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5742832
5. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://nature.web.ru.
6. Монобактамы [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://info-farm.ru/alphabet_index/m/monobaktamami.html
7. Егоров И.С. Основы учения об антибиотиках: Учебник. 6-е изд., перераб. и доп. / Н.С. Егоров. - М.: Изд-во МГУ; Наука, 2004. - 528 с.
8. Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry / edited by John M. Beale, Jr., John H. Block. - Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. – 1010 p.
9. Видаль В.Н., Справочник: Лекарственные препараты в Беларуси./ В.Н. Видаль– М.: АстраФармСервис, 2017. – 45с.
10. Хмелевская, С. С. Противопоказания и возможные осложнения лекарственной терапии / С.С. Хмелевская, В.И. Джемайло. - Москва: СИНТЕГ, 2015. - 342 с.
11. Скорнякова, А. Б., Химико-токсикологическое исследование препаратов при комбинированных отравлениях // дис. канд. хим. наук: (15.05.09) / 14. Скорнякова, А. Б.; Москва, 2009, - 13 с.
12. Aztreonam [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://go.drugbank.com/drugs/DB00355
13. Вартанян, Р.С. Синтез основных лекарственных средств / Р.С. Вартанян. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 845 с.
14. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т.3. Контроль качества фармацевтических субстанций / МЗ РБ, УП «Центр экспертиз и испытания в здравоохранении» // Под общ. ред. А.А. Шерякова – Молодечно: «Победа». – 2009. – 728 с.
15. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издание. Часть 1. / Институт стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора // Под ред. Н.В. Юргеля – Москва – 2010
16. Государственная фармакопея Украины. Второе издание. Д36 Государственная Фармакопея Украины / Государственное предприятие «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств». - второй вид. - Дополнение 2. - Харьков, 2018.
17. European Pharmacopoeia 7.0. - Strasbourg: Council of Europe, 2014. — Vol. 2. - 2133 p.
18. Japanese Pharmacopоeia. 16 edition. / Society Of Japanese Pharmacopoeia. - Tokyo: Maruzen Company, Ltd, 2012. - 2319 p.
19. United States Pharmacopoeia 36th ed. - National Formulary 31th ed. / United State Pharmacopoeial Convention. - Rockville, 2012. - 4592 p.
