Противоопухолевые антибиотики: таксаны (паклитаксел). История создания, химическое строение, связь структуры и действия, способы получения, контроль качества

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ТАКСАНАХ

1.1 История создания и поиска противоопухолевых лекарственных средств

1.2 Случаи применения паклитаксела и его особенности

1.3 Химическое строение лекарственного средства

1.4 Связь фармакологической активности с химическим строением паклитаксела

ГЛАВА 2 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

2.1 Способы получения паклитаксела

2.2 Осуществление контроля качества лекарственного средства

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

В химиотерапии современной онкологии чаще всего применяются оперативные и лучевые способы воздействия как важнейшие компоненты лечения. Несмотря на то, что в настоящее время создано огромное количество современных противоопухолевых препаратов, таких как паклитаксел, не исчерпала свою значимость проблема, касающаяся повреждающего воздействия на здоровые клетки тканей, что связано с низкой селективностью антибластомных средств. Актуальным является поиск корректоров природного и синтетического происхождения, которые способны снижать побочное токсическое действие цитостатиков [7].

В связи с высокой противоопухолевой активностью паклитаксела стало возможным расширение его области применения. В связи с этим возникла необходимость в поднятии вопроса о правильной и своевременной оценке токсичности препарата при монотерапии и сочетании с другими цитостатиками. Как известно, основным из дозолимитирующего фактора применения паклитаксела считают миелодепрессию, однако в ряде случаев, особенно при использовании высоких доз препарата с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, на первый план выходит нейротоксичность, в связи с которая прекращается дальнейшее применение лекарственного средства [14].

Паклитаксел относится к химиотерапевтическому средству из группы таксанов, является  ингибитором образования микротрубочек c антиангиогенным и апоптотическим действием. Известны случаи снижения активности паклитаксела in vivo, в определенной степени обусловленные множественной лекарственной устойчивостью опухолевых клеток [16-18].

Актуальность темы связана с противоречивыми данными о действии паклитаксела и его лекарственной устойчивости, а также с частым возникновением побочных явлений при лечении онкологических заболеваний.

Цель работы заключалась в многостороннем изучении паклитаксела как противоопухолевого лекарственного средства. 

Задачи:

1. Изучить историю возникновения и современное применение паклитаксела;

2. Рассмотреть химическое строение и связь его структуры с фармакологическим действием.

3. Изучить современные способы получения паклитаксела и контроль качества лекарственного средства.

Паклитаксел относится к первым представителям цитостатиков, относящимся к группе таксанов. Вещество было выделено из коры тисового дерева Taxus brevifolia в США. Настоящие способы получения лекарственного средства обширны и включают в себя натуральные, полусинтетические и синтетические пути [1]. 

В начале 60-х годов при выполнении программы Национального онкологического института США по результатам оценки противоопухолевой активности более чем 35 000 соединений растительного происхождения, доказали, что экстрактам коры тиса характерна активностью в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей. В 1971 г. М.Е. Wall и соавторами было определено, что активным компонентом экстракта является таксол. А особый интерес к данному веществу возник после, как S.B. Horwilz и соаворы. (1980) опубликовали сообщение о том, что лекарственному средству характерен уникальный механизм противоопухолевого действия. Первая фаза клинического изучения таксола была начата в 1983 году, а в 1992 году было получено разрешение на клиническое применение таксола в США в качестве химиотерапии второй линии у больных с опухолями яичников [12].

С момента своего появления и по настоящее время таксаны (доцетаксел и паклитаксел) относятся к ключевым препаратам для лечения рака молочной железы. После того, как было доказано множество случаев формирования резистентности к антрациклинам при метастатическом раке молочной железы были созданы комбинации антрациклинов с таксанами [8].

Большую распространенность паклитаксел получил для лечения рака молочной железы, что и послужило поводом для его столь широкого применения в настоящее время. Данные о его результативности были подтверждены в ходе метаанализа рандомизированных исследований, свидетельствующих о том, что при введении таксанов в режимы адъювантной химиотерапии отмечено снижение доли умерших от рака молочной железы на 25,9% (рисунок 1.1) [8]. […] 

В связи с высокой токсичностью паклитаксела и его низкой проникаемостью через ряд сред ведётся разработка его лекарственных форм, лишенных недостатков. Так, описана его ковалентная модификация, мицеллярная, эмульсионная, липосомальная, микро- и наносомальная формы [2, 3].

Остановимся более подробно на описании натурального и полусинтетического способа получения паклитаксела.

В ходе исследований ученые обнаружили, что паклитаксел содержится в следующих разновидностях сортов тисовых деревьев: T.x media Henryi, T.x media Runyan, T. cuspidata, T.x media Halloran, T.x media Hatfield, T.x media Hicksii, T.x media Tauntonii, T.x media Dark Green Spreader, T.x media Wardii, T.x media Brownii, T.x media Densiformis, T.x media Nigra, T.x cuspidata Brevifolia и T. cuspidata Spreader.

Натуральный способ получения паклитаксела заключается в получении экстракта паклитаксела методом экстракции паклитаксела из растительного материала выше перечисленных растений. Вначале проводят отделение паклитаксела из экстракта при помощи системы колоночной хроматографии с неподвижной фазой и элюирующим растворителем, а также при дальнейшей кристаллизации паклитаксела, который содержится, по меньшей мере, в одной фракции, полученной на конечной хроматографической стадии. В некоторых случаях возможна кристаллизация паклитаксела из всех фракций, полученных на конечной хроматографической стадии. Далее полученные кристаллы паклитаксела подвергают высушиванию [10].

Стадии получения паклитаксела из растительного материала описаны на рисунке 2.1. […]

Паклитаксел – противоопухолевое лекарственное средство из группы таксанов.

История открытия паклитаксела началась с его обнаружения в коре тиса (70-е года).

В настоящее время ученые занимаются поиском лекарственных форм паклитаксела, которые будут обладать наименьшей токсичностью и станут более адресными и способными проникать через различные тканевые барьеры.

Химическое строение паклитаксела обуславливает его способность воздействовать на аппарат микротрубочек, нарушая их структуру и тем самым не допуская формирования веретена деления в фазе митоза.

Тажке отмечено довольно высокое токсическое действие паклитаксела на нервные клетки таким же путём, как и на опухолевые. Данный факт ограничивает в ряде случаев применение лекарственного средства. 

Оправданным является применения паклитаксела при раке молочной железы. Существуют сведения об эффективности паклитаксела при лечении рака опухолей головы и шеи, рака пищевода, рака шейки матки и рака анального канала.

Современные способы получения паклитаксела являются природными и полусинтетическими.

Контроль качества лекарственного средства достаточно точно прописан в фармакопеях различных стран и включает контроль качества для выше перечисленных способов получения паклитаксела.

1. Барышников, А.Ю. Характеристика взаимодействия специфических антител с Pgp в клетках Т-лимфобластного лейкоза линии Jurkat / А.Ю. Барышников, Т.А. Богуш, Е.А. Богуш, Е.А. Дудко // Антибиотики и хмимотерапия. - 2009. - №1. - С. З-9.

2. Боят, В. Лекарственные формы паклитаксела / В. Боят, Е.А. Оганесян, В.Ю. Балабаньян, Р.Н. Аляутдин // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Том 8. - №3. - С. 37-44.

3. Бушмакина, И.М. Композиция и способ получения липосомальной формы паклитаксела / И.М. Бушмакина [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Том 16. - С. 16-17.

4. Гордеев, С.С. Использование паклитаксела в химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала: пилотное исследование / С.С. Гордеев [и др.] // Колопроктология. - 2016. - №4. - С. 18-23.

5. Государственная фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т. 3. Контроль качества фармацевтических субстанций / УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» / под общ. ред. А. А. Шерякова. - Минск: Минский государственный ПТК полиграфии им. В. Хоружей. - 2009. - 728 с.

6. Государственная фармакопея Российской Федерации / Издательство: Научный центр экспертизы средств медицинского применения. - 2008. - 704 с.

7. Колотова, О.В. Токсические эффекты паклитаксела и пути их снижения / О.В. Колотова, Е.П. Федорова, Л.А. Ермолаева // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение 1. - С. 100-101.

8. Лимарева, С.В. Таксаны в адъювантной и неоадъювантной терапии рака молочной железы / С.В. Лимарева // Маммология. - 2010. - №4. - С. 15-23.

9. Полушкина, И.Н. Изучение эффективности комбинации паклитаксела и карбоплатина при распространенном раке яичников в первой линии химиотерапии. Оценка прогностического значения молекулярно-биологических маркеров P-53, Bel -2, BAX / И.Н. Полушкина [и др.] // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2002. - Том 2. - №13. - С. 19-21.

10. Способы получения паклитаксела из растений рода Taxus: пат. RU №2373198 / Г. Бруно, Ц. Джанфранко / Индена С.П.А. // Заявл. 24.06.2005, опубл. 20.11.2009. - 19 с.

11. Способ получения паклитаксела: пат. RU №2276147 / Б. Артуро [и др.] // Индена С.П.А. // Заявл. 03.12.2001, опубл. 10.05.2006. - 15 с.

12. Тюляндин, С.А. Таксаны – новые противоопухолевые препараты расительного происхождения с уникальным механизмом действия / С.А. Тюляндин, А.М. Гарин, В.А. Горбунова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1993. - Том 4. - С. 96-101.

13. Чурин, А.А. К механизму гематотоксического действия паклитаксела / А.А. Чурин, Е.П. Федорова, О.В. Колотова // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - Приложение 2. - С. 122-123.

14. Шакирова, И.Н. Нейротоксичность паклитаксела / И.Н. Шакирова, М.Б. Стенина, Н.С. Бесова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1999. - Том 2. - №10. - С. 45-50.

15. British Pharmacopoeia. - London: Stationary Office. - 2001. - Vol. 1. -1744 p. - Vol. 2. - 2651 p.

16. Cornaire, G. Impact of excipients on the absorption of P-glycoprotein substrates in vitro and in vivo / G. Cornaire [et al] // Int J Pharm. - 2004. - Jun. - №18. - P. 119-131. 

17. Gallo, J.M. The effect of P-glycoprotein on paclitaxel brain and brain tumor distribution in mice / J.M. Gallo [et al] // Cancer Res. - 2003. - №63(16). - Р. 5114-5117. 

18. Ganta, S. Coadministration of Paclitaxel and Curcumin in Nanoemulsion Formulations To Overcome Multidrug Resistance in Tumor Cells / S. Ganta, M. Amiji // Mol. Pharmaceutics. - 2009. - №6 (3). - Р. 928-939.