Введение
Несмотря на то, что фармацевтическая промышленность Республики Беларусь развита в достаточной мере, объем продаж импортных готовых лекарственных средств составляет 75% по стоимости и 35% по объему.
На сегодняшний момент стало очевидным, что для совершенствования данной отрасли требуется некоторая модернизация, а точнее: введение новых международных стандартов, например, GMP; внедрение новых инновационных и эффективных технологий; разработка новых эффективных лекарственных препаратов; привлечение инвесторов; повышение квалификации кадров [1].
Актуальность проблемы, выбранной для написания нашей работы, состоит в отсутствии новых отечественных лекарственных субстанций на рынке. Нами будут рассмотрены возможности молекулярного докинга в компьютерном поиске новых лекарственных средств.
Метод лежит в основе структурного дизайна лекарств. Исходной информацией для докинга служат трехмерные структуры белка (рецептора) и лиганда, конфирмаций на подвижность и взаиморасположение которых моделируется в процессе докинга. Результатом моделирования является конформация лиганда, которая наилучшим образом взаимодействует с белковым сайтом связывания.
В связи с этим целью настоящей работы является изучение технологии молекулярного докинга при создании оригинальных лекарственных средств.
В ходе работы были поставлены следующие задачи:
- дать общую характеристику процессу создания компьютерной модели молекулы;
- описать модель квантово-химическими расчетами;
- изучить технологию определения биологической активности по модели;
- привести примеры применения молекулярного моделирования.
1 Методы молекулярного докинга в основе направленного поиска лекарственных средств
1.1 Создание компьютерной модели молекулы
Дадим описание процессу создания компьютерной модели молекулы.
Вначале создается компьютерная модель объекта, а также применяется компьютерное моделирование для формирования молекул на месте проведения исследования. Модель может быть, как двухмерной, так и трехмерной.
Для создания двухмерной модели используется теория графов.
Граф – это абстрактная структура, которая содержит узлы, соединенные ребрами. В молекулярных графах узлами соответствуют атомы, а ребра – связям между атомами. Часто в молекулярных графах опущены атомы водорода. Узлы и ребра могут иметь свойства, связанные с ними. Например, для узлов это может быть атомное число или тип атома, а для ребер число связей. Эти свойства могут быть полезны при проведении операций над молекулярным графом. Графы дают только представление о том, в каком порядке связаны между собой атомы в молекуле.
Подграфы – это подмножество узлов и ребер в графе, например, бензол является подграфом молекулярного графа аспирина. Таким образом, данный граф может быть выполнен различными способами и не соответствовать стандартному изображению химической структуры. Изображение в виде «дерева» - это особый вид графа, в котором есть только один единственный путь подключения каждой пары вершины, то есть, нет циклов и ароматических колец.
Также необходимо иметь средства для распространения информации о молекулярных графах от компьютера к компьютеру. Это достигается различными способами. Наиболее общий способ - это использование таблиц соединения. Альтернативный путь представления и распространения молекулярного графа через использование линейного описания.
Недавно нашло широкое признание линейное представление – упрощенная молекулярная внутренняя линейная вводная спецификация (Simplified Molecular Input Line Entry Specification (SMILES)). Одна из причин широкого использования SMILES заключается в том, что всего несколько правил необходимо для написания и понимания большинства SMILES строк.
Такая интерпретация молекул может быть названа «естественным языком» органической химии. Тем не менее, они лишь указывают на атомы и порядок их связывания. Стерические и электронные свойства могут зависеть от того, в каком положении в пространстве находятся трехмерная структура или конформация.
Таким образом, это придает особый интерес к разработке алгоритмов и систем баз данных, содержащих информацию о трехмерной структуре и конформации.
Но использование трехмерной структуры связано с рядом проблем. Большинство молекул, представляющих интерес, может иметь более одной низкоэнергетической конформации и во многих случаях доступных структур велико. Поэтому эффективные алгоритмы, во внимание гибкость. Истинное о молекулярных и характеристиках быть получены сложными вычислительными разработанными на квантовой механики молекулярной симуляции. вычислительные модели разработаны для с большим молекул и необходима разработка эффективных вычислительных для представления характеристик молекулярных конформаций.
Анализ применения молекулярного моделирования
США была технология компьютерного новых химических Создано специализированное обеспечение и обучающая литература нему. Примером служить книга «Моделирование молекулярных выпущенная в году, в описаны методы и моделирования, в HyperChem.
Республике Беларусь моделирование находится начальном этапе развития и не достаточно весомых в данной области.
возможности использования докинга на гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Пытаясь объяснить ГАМК в нервной встречается одна из проблем – выяснением передачи импульсов нервной системе. ткани головного содержатся химические (медиаторы, передатчики), участвуют в контактов между клетками осуществляют импульса как периферической, так в центральной системе. Решение центральной проблемы настоящее время связано с изучением пространственного взаимодействующих медиаторов рецепторов.
Взаимодействие ГАМК нервной клеткой когда нервный достигает нервного он вызывает медиатора в щель. ГАМК через синаптическую (шириной 20-50 и взаимодействует специальными рецепторами постсинаптической мембране. результате такого изменяется мембранная для ионов, по обе мембраны. Изменение связано со изменениями мембраны открытием в узких гидрофильных для прохождения или анионов зависит от особенностей ГАМК.
ГАМК неплоскую структуру. является гибкой молекулой, которая существовать в конформациях. Методами анализа, изучением синтетических аналогов жестко фиксированным и ряда агонистов и ГАМК было установлено, что предпочтительной для тормозящего эффекта вытянутая конформация (расстояние между атомами N+ и О составляет этом случае ± 0,4 для свернутой оно находится пределах 3,9-4,2 А).
В кристаллах ГАМК находится полностью вытянутой конформации. в растворах молекулы, вероятно, в различных Прямое экспериментальное структуры ГАМК момент её с рецептором невозможно.
Для установления пространственного активной молекулы ГАМК участка её рецептора изучена связь структуры физиологической активностью некоторых ГАМК, имеющих в от гибкой молекулы жесткую структуру. Так, 4-аминотетрловая и 4-аминокротоновая имеют определенную конформацию наличию циклической структуры и тройных связей. действие мусцимола и аналогов ГАМК, на нейроны, а также характеристики ряда ингибиторов ГАМК показывают, что процесс поглощения ГАМК структурами и взаимодействия с постсинаптическими рецепторами может иметь как так и свернутую конформацию.
Заключение
В можно сделать выводы:
- молекулярный докинг один из (ключевых) методов при разработке и исследовании in silico;
- данный используется в очередь для наилучшего пространственного исследуемых молекул. основном докинг для поиска связывания и расположения небольших на поверхности белков. Но возможно и взаимодействий между и другими белок-белок, белок-ДНК белок-РНК.
- молекулярное моделирование эффективным методом новых лекарственных позволяющим экономически осуществлять производство;
- применение методики связано с трудностями, так как высококвалифицированных кадров;
- данный процесс высокие вычислительные оборудования и программное обеспечение, с существенными затратами.
1. Буркерт, Аллинжер, Н. Молекулярная - Мир, 1986. - 364 с.
2. Грецкий, В.М., Хоменюк, Руководство к занятиям по лекарственных / В.М. В.С. Хоменюк – Медицина, 2000. – с.
3. Ищенко, P.O., Федорова, Е.В., Яковлев, Фармация. 2013 – №5 – С. 41-43.
4. Каляев, Левин, И.И., Семерников, Е.А., Шмойлов, Реконфигурируемые мульти-конвейерные структуры. – 2-е изд. доп. / общ. ред. Каляева. – Ростов-на-Дону: Изд-во РАН, 2009. – 344
5. Краснюк, Фармацевтическая технология: лекарственных форм. М.: Издательский «Академия», 2004.
6. Меньшутина, Инновационные технологии оборудование фармацевтического Том 1. / Н.В. – М.: 2012. – с.
7. Меньшутина, Н.В. технологии и фармацевтического производства. 2 Н.В. Меньшутина М.: БИНОМ, – 480 с.
8. Л.Н. Технология лекарственных форм. – на Дону: 2002.
9. Муравьев, И.А. лекарств.2-е издание и дополн. – М.: 1988.
10. Немухин, А.В. моделирование в // Соросовский журнал - 1998. - №6. - С.48-52.
11. Степанов, Н.Ф. Квантовая и квантовая / Н.Ф. Степанов – М.: 2001. – с.
12. Романов, А.Н., Кондакова, О.А., Григорьев, Ф.В. Компьютерный дизайн средств: программа SOL // методы и – – 9. – С. 213-233.
13. Чуешов, В.И. технология Том 2 Н.И. Чуешов. – X.: 2002. - 716 с.
14. ЦВТ – http://www.chemrar.ru – Дата 11.04.2017.
