Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению

Болезнь Альцгеймера (также сенильная деменция альцгеймеровского типа) является самой распространенной формой деменции, неизлечимым дегенеративным заболеванием, впервые описанным в 1906 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. В большинстве случаев ее обнаруживают у людей старше 65 лет, но также встречается и ранняя болезнь Альцгеймера – редкая форма заболевания. Общемировую заболеваемость на 2006 год оценивали в 26,6 миллионов человек, а к 2050 году количество больных может вырасти в четверо.

Для каждого человека характерны свои особенные симптомы, однако при этом выделяют некоторые общие симптомы. Первые заметные проявления чаще всего ошибочно связывают с пожилым возрастом либо объясняют воздействием стресса. Чаще всего на ранних стадиях распознают расстройство памяти, данный симптом способен проявляться, к примеру, в виде неспособности вспомнить недавно заученную информацию. При обращении к врачу и подозрении на болезнь Альцгеймера, с целью уточнения диагноза, как правило, анализируется поведение, проводится серия когнитивных тестов, по возможности проводят магнитно-резонансная томография (МРТ). С развитием болезни будут проявляться следующие симптомы: спутанность, раздражительность и агрессивность, колебания настроения, будет нарушаться способность говорить и понимать сказанное (афазия), происходить потеря долговременной памяти и общее самоустранение больного от дел по мере затухания сознания. Постепенная потеря функций организма приводит к летальному исходу. Индивидуальный прогноз затруднен вследствие вариаций в длительности течения болезни, которая способна развиваться подспудно на протяжении долгого периода перед тем, как станут заметными симптомы, и будет поставлен диагноз. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет примерно семь лет, меньше трех процентов больных живут больше четырнадцати лет.

На сегодняшний день не существует полного понимания причин и хода болезни Альцгеймера. Исследования свидетельствуют об ассоциации болезни с накоплением бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга. Современные методы терапии только немного смягчают симптомы, но пока не могут замедлить либо остановить развитие болезни. Большое количество перспективных методов терапии достигли этапа клинических испытаний, число которых на 2008 год составляло больше пятисот, но непонятно, будет ли доказана их эффективность. Предложено много способов предупреждения болезни Альцгеймера, однако не отмечено их влияние на ход болезни и его тяжесть. С целью предупреждения и борьбы с болезнью нередко рекомендуют занятия физкультурой, стимулирование мышления и соблюдение сбалансированной диеты.

Объяснение вероятных причин болезней предложили в трех основных конкурирующих гипотезах. Согласно старейшей «холинергической гипотезе», на которой основана большая часть существующих методов терапии, болезнь Альцгеймера вызывает сниженный синтез нейромедиатора ацетилхолина. Поддержка данной гипотезы ослабела, так как медикаменты, которые призваны скорректировать дефицит ацетилхолина, обладают невысокой эффективностью. Предполагают другие холинергические эффекты, к примеру, инициация крупномасштабной агрегации амилоида, приводящая к генерализованному нейровоспалительному процессу.

В 1991 году предложили «амилоидную гипотезу», в соответствии с которой базовая причина болезни – это отложения бета-амилоида (Aβ). Ген, который кодирует белок (APP), из которого будет образовываться бета-амилоид, располагается на 21 хромосоме. Интересный факт в подтверждение амилоидной гипотезы: почти у всех доживших до 40 лет людей, которые страдают синдромом Дауна (дополнительная копия 21 хромосомы или ее участка), диагностируется Альцгеймер-подобная патология. Помимо этого, APOE4, являющийся основным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера, будет приводить к избыточному накоплению амилоида в тканях мозга еще до наступления симптомов. Помимо этого, у трансгенных мышей, в организме которых будет вырабатываться мутантная форма человеческого гена APP, в мозге будет происходить отложение фибриллярных амилоидных бляшек, и будут отмечаться иные патологические признаки, типичные для болезни Альцгеймера. С помощью экспериментальной вакцины была продемонстрирована способность очищения мозга от амилоидных бляшек в ранних испытаниях на людях, но она не оказала серьезного влияния на деменцию.

Не обнаружено уверенной корреляции накопления бляшек с потерей нейронов. Это свидетельствует в поддержку тау-гипотезы, на основе которой каскад нарушений запускают отклонения в структуре тау-белка. Предположительно, нити гиперфосфорилированного тау-белка будут начинать объединение между собой, формируя в итоге нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Это будет вызывать дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона, вызывая вначале нарушения биохимической передачи сигналов между клетками, а после этого и гибель самих клеток.

Нейропатология

Для заболевания характерна потеря нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и определенных субкортикальных областях. Гибель клеток вызывает выраженную атрофию пораженных участков, в том числе и дегенерацию височных и теменной долей, участков фронтальной коры и поясной извилины.

Ход болезни подразделяется на четыре стадии, с прогрессирующей картиной когнитивных и функциональных нарушений. Предеменция. Первые симптомы нередко путают с проявлениями старения либо реакцией на стресс. Самые ранние когнитивные затруднения выявляют у некоторых людей при детальном нейрокогнитивном тестировании за восемь лет до постановки диагноза. Данные изначальные симптомы способны влиять на выполнение наиболее сложных повседневных задач. Наиболее заметным является расстройство памяти, которое проявляется в затруднении при попытке вспомнить недавно заученные факты и в неспособности усвоить новую информацию. Малозаметные проблемы исполнительных функций: сосредоточенности, планирования, когнитивной гибкости и абстрактного мышления, или нарушение семантической памяти (память о значении слов, о взаимоотношении концепций), также могут являться симптомом ранних стадий болезни Альцгеймера. На данной стадии может отмечаться апатия, остающиеся наиболее устойчивым нейропсихиатрическим симптомом на всем протяжении заболевания. Также преклиническая стадия называется «мягким когнитивным нарушением», но ведутся споры о том, можно ли применять последнее название для обозначения первой ступени болезни Альцгеймера или выделить в отдельную диагностическую единицу.

Ранняя деменция. Прогрессирующее снижение памяти и агнозия при болезни Альцгеймера рано или поздно приведут к подтверждению диагноза. У небольшого числа пациентов при этом на первый план будут выступать не расстройства памяти, а нарушения речи, исполнительных функций, восприятия или двигательные нарушения (апраксия). Заболевание по-разному будет отражаться на разных аспектах памяти. Старые воспоминания о собственной жизни (эпизодическая память), давно заученные факты (семантическая память), имплицитная память (неосознанная «память тела» о последовательности действий, к примеру, о том, как применять столовые приборы) меньше подвержены расстройству в сравнении с новыми фактами либо воспоминаниями. Для афазии, как правило, характерно оскудение словарного запаса и снижение беглости речи, что в целом способствует ослаблению способности к словесному и письменному выражению мыслей. На данной стадии болезни человек, как правило, может адекватно оперировать простыми понятиями при речевом общении. При рисовании, письме, надевании одежды и иных задачах с применением тонкой моторики, человек может казаться неловким вследствие определенных проблем с координацией и планированием движений. По мере развития заболевания человек нередко вполне способен выполнять множество задач независимо, но ему может потребоваться помощь либо присмотр при попытке провести манипуляции, которые требуют особенных когнитивных усилий [4].

От болезни Альцгеймера невозможно излечиться; доступные методы терапии могут лишь оказать небольшое влияние на симптомы, но по своей сути – это паллиативные меры. Из всего комплекса мер можно выделить фармакологические, психосоциальные и меры по уходу за больным.

Фармакотерапия

Регулирующими агентствами, такими как FDA и EMEA, на сегодняшний день одобрены четыре препарата для терапии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, а именно три ингибитора холинэстеразы и мемантин, NMDA-антагонист. При этом не обнаружены такие препараты, среди действий которых было бы выявлено замедление или остановка развития болезни Альцгеймера.

Известный признак болезни Альцгеймера – это уменьшение активности холинергических нейронов. Ингибиторы холинэстеразы тормозят скорость разрушения ацетилхолина (ACh), увеличивая его концентрацию в мозге и компенсируя потерю ACh, которая вызвана потерей холинергических нейронов. По состоянию на 2008 год, врачи использовали такие ACh-ингибиторы как донепезил, галантамин и ривастигмин (в форме таблеток и пластыря). Существуют свидетельства эффективности данных препаратов на начальной и умеренной стадиях, а также опрееделенные основания к их применению на поздней стадии. Только донепезил одобрен к применению при наступлении тяжелой деменции. Применение данных препаратов при мягком когнитивном нарушении не способствовало замедлению наступления болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов препаратов самые распространенные – это чувство тошноты и рвота, которые связаны с избытком холинергической активности, они будут возникать у 10% пациентов и могут быть слабо- или умеренно выраженными. Реже могут встречаться спазмы мышц, брадикардия, снижение аппетита, потеря веса, увеличение кислотности желудочного сока.

Возбудительный нейротрансмиттер глутамат обладает большим значением в работе нервной системы, но его избыток будет приводить к излишней активации глутаматных рецепторов и способен вызвать гибель клеток. Данный процесс, называемый эксайтотоксичностью, отмечают не только при болезни Альцгеймера, но и при иных состояниях, к примеру, при болезни Паркинсона и рассеянном склерозе. Препарат под названием Мемантин, который сначала применялся при лечении гриппа, будет ингибировать активацию глутаматных NMDA-рецепторов. Показана умеренная эффективность мемантина при болезни Альцгеймера умеренной и сильной тяжести, но неизвестно, как он будет действовать на ранней стадии. Редко будут отмечаться слабовыраженные побочные эффекты, среди которых – галлюцинации, замешательство, головокружение, головная боль и утомление. В комбинации с донепезилом мемантин показывает «статистически значимую, но клинически едва заметную эффективность» в действии на когнитивные показатели.

Сейчас во всем мире насчитывается свыше 10 миллионов человек, страдающих болезнью Альцгеймера. По прогнозам ученых, к 2025 году число таких людей превысит 37 миллионов.  Только в США болезнью Альцгеймера страдают примерно 1,5 млн. человек. Из общего числа в 1,3 млн. человек, находящихся в США в домах престарелых, 30% составляют лица с болезнью Альцгеймера. На нынешний день болезнь Альцгеймера – самая распространенная форма старческого слабоумия: 72 процентам пациентов, страдающих той или формой потери памяти, поставлен именно такой диагноз.

Болезнь поражает представителей всех социальных групп и не связана с принадлежностью к определенному слою общества, полу, национальности, проживанием в определенной географической местности. Самое раннее начало заболевания зафиксировано в 28 лет, но обычно она проявляется после 40-50 лет. Хотя болезнь Альцгеймера часто остается неопознанной, она занимает четвертое место в ряду причин смерти: в США от нее умирают, по-видимому, более 100 тыс. человек в год.

Суть болезни Альцгеймера заключается в прогрессирующей атрофии нервных клеток мозга, приводящей сначала к нарушению их функций, а потом к гибели. Гибель нервных клеток происходит из-за образования в организме патологического белка (b-амилоида): его синтез обусловлен генетическими нарушениями, которые проявляются с возрастом. Белок образует многочисленные бляшки (отложения) в ткани мозга, которые и вызывают гибель нервных клеток. Затем процесс распространяется на другие клетки, что постепенно приводит к уменьшению общей массы мозга. Дня постановки точного диагноза болезни, кроме установления общей атрофии мозга, обязательно также наличие типичных микроскопических изменений. Используя соответствующие методы окраски, подтверждают так называемые очаги демиелинизации и наличие старческих бляшек, которые возникают и в процессе нормального старения, но их увеличение при болезни Альцгеймера несравнимо больше, а кроме того, они отличаются характерным расположением.

В настоящее время получено много новых данных о патогенезе БА. Разработанные лекарственные средства для симптоматического лечения деменции при данном заболевании прошли значительное число клинических исследований, в результате которых была доказана их эффективность. Исходя из патогенеза БА, наиболее целесообразной представляется комплексная терапия этого заболевания. Сочетанное применение средств, обладающих нейропротективным и холинергическим действием, позволит одновременно проводить коррекцию когнитивных нарушений и оказывать влияние на прогрессирование заболевания. Антиамилоидная стратегия и попытки патогенетического лечения БА представляются наиболее фундаментальными, однако пока еще находятся на уровне экспериментальных разработок. Тем не менее, существующие данные создают базу для оптимистического прогноза, что эффективное лечение БА может быть доступным, возможно, уже в самом недалеком будущем.